Nature：新研究揭示糖尿病患者为何更容易遭受病毒感染

几十年来，人们都知道糖尿病患者如果感染诸如流感病毒之类的病毒以及细菌和真菌，患严重肺病的风险就会大大增加。

2020 年初，COVID-19 开始大流行，这一神秘现象变得更加紧迫： 很明显，糖尿病患者在感染严重形式的冠状病毒SARS-CoV-2后，患上严重甚至致命肺病的风险明显更高，但没有人明白其中的原因。事实上，在COVID-19大流行期间死亡的 COVID-19 患者中，约有 35% 患有糖尿病。

如今，在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究院的研究人员揭示了糖尿病患者的高血糖如何扰乱肺部中调节免疫反应的关键细胞亚群的功能。他们还确定了扭转这种易感性和挽救生命的潜在策略。相关研究结果于2023年12月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes”。

在Samuel Nobs博士、Aleksandra Kolodziejczyk博士和Suhaib K. Abdeen博士的领导下，Eran Elinav教授及其团队将多种1型和2型糖尿病小鼠模型置于多种病毒性肺部感染之下。与糖尿病患者一样，在所有这些模型中，糖尿病小鼠在接触流感病毒等肺部病原体后，都会发生严重的致命肺部感染。这种免疫反应在非糖尿病患者中能消除感染并促进组织愈合，但在糖尿病小鼠中却严重受损，导致感染失控、肺部受损并最终死亡。

接下来，为了破解这种风险增加的原因，这些作者在受感染的糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的 15 万多个肺部单细胞中，对单个细胞的基因表达进行了评估。他们还进行了大量涉及免疫机制和代谢机制的实验，并对受感染的糖尿病小鼠的免疫细胞基因表达进行了深入评估。

在糖尿病小鼠体内，他们发现了某些肺部树突细胞存在功能障碍，其中这些肺部树突细胞能协调针对病原体感染的靶向免疫反应。Nobs说，“高血糖严重破坏了肺部树突细胞的某些亚群，使它们无法发出激活至关重要的免疫反应的分子信息。因此，感染会不受控制地继续肆虐。”

重要的是，这些作者发现了糖尿病小鼠体内的高糖水平如何在感染期间破坏肺部树突细胞的正常功能。这些细胞中糖代谢的改变导致代谢副产物的积累，这些副产物明显破坏了基因表达的正常调控，导致免疫蛋白的异常产生。

Kolodziejczyk说，“这可能解释为什么糖尿病患者体内的这些细胞的正常功能会受到干扰，以及为什么免疫系统无法产生有效的抗感染防御。”

这些作者接下来探讨了如何防止高血糖对肺部树突细胞的有害影响，以此降低糖尿病小鼠的感染风险。事实上，通过补充胰岛素严格控制血糖水平能促使这些树突细胞恢复产生保护性免疫反应的能力，从而防止导致严重的、危及生命的病毒性肺部感染的一系列事件。另外，给送能逆转血糖诱导的调节功能障碍的小分子药物，也能校正这些树突细胞的功能障碍，使得糖尿病小鼠在高血糖的情况下仍能产生保护性免疫反应。

相比于非糖尿病小鼠(左)，糖尿病小鼠(右)的肺组织含有更少的免疫细胞(紫色小点)。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06803-0。

Abdeen说，“校正血糖水平，或使用药物逆转高糖诱导的基因调控损伤，使我们的团队能够让这些树突细胞的功能恢复正常。这非常令人兴奋，因为这意味着有可能阻断糖尿病引起的病毒性肺部感染易感性及其破坏性后果。”

全世界有超过5亿人受到糖尿病的影响，而且糖尿病发病率预计将在未来几十年内上升，因此这项新研究具有重大而有前景的临床意义。

Elinav说，“我们的研究结果首次解释了为什么糖尿病患者更容易受到呼吸道感染。控制血糖水平可能会降低这种明显与糖尿病相关的风险。对于血糖水平不易恢复正常的糖尿病患者，小分子药物可能校正高血糖引起的基因改变，有可能减轻甚至预防严重的肺部感染。通过吸入进行局部给药可能会最大限度地减少不良反应，同时提高疗效，值得在未来进行人体临床试验。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Samuel Philip Nobs et al. Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06803-0.

Why People with Diabetes Are More Prone to Respiratory Risk
https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/why-people-diabetes-are-more-prone-respiratory-risk